A型肉毒毒素的应用：治疗口角下垂+非雄激素性斑秃

双侧的降口角肌收缩可以导致口角的下降。而DAO肌肉的兴奋性增高则可能导致口角异常下降，另外，口角下降也会导致口周皱纹出现，影响美观。在一些人群中，微笑时会引起DAO的收缩，导致微笑过程中表情不明显，造成一定的社交困扰。A型肉毒毒素作为一种局部的神经阻滞药物，可以有效改善DAO兴奋性增高引起的异常口角下垂，可以修饰笑容。

DAO是一对三角形形状的肌肉，起自颈阔肌相连续的下颌骨外斜线，止于口角的皮肤(笑肌和口轮匝肌)，主要由面神经支配，血液供应来自于面动脉。DAO的作用可以向下及向内牵拉嘴角，可以表现出难过，劳累或生气的表情(图1)。

图1 DAO的解剖示意图

对于美丽的微笑的定义，国外学者认为，当上颌牙的弧度与下唇弧度一致平行的时候，笑容更美。这一弧度应该为一个下凸的形状(即牙的中点位于最低处，从中点到外侧逐渐提升)，相反，牙齿弧度与下唇弧度的不一致则会降低美观(图2)。另外，Sarver等人认为，面部垂直距离较短的个体上颌平面相对较平，较难形成这一微笑。这一点在A型肉毒毒素治疗前应该重视。

图2 A为上颌牙齿弧线与下唇一致，B为牙齿弧线与下唇不一致

口角下垂的修饰，可以通过A型肉毒毒素注射DAO肌肉实现。在注射DAO时，需要注射者精准识别该肌肉，为了识别DAO肌肉，治疗者通常嘱患者主动将口角向下拉动，此时治疗者可以在口裂外下方触摸到该肌肉。同时注射时尽量避免将毒素以外注射到邻近的口轮匝肌，颊肌以及颏肌等肌肉。注射过程中，需要把握注射的剂量，通常2-5U的A肉毒毒素即可，注射深度中等，通常注射点位沿肌肉纤维分布，每侧2点即可(图3)。注射中需控制剂量，过量注射可能导致DAO过度瘫痪，造成咀嚼问题。

图3 A型肉毒毒素注射DAO治疗口角下垂示意图

然而，DAO的内侧常常和降下唇肌重叠，外侧则临近笑肌，颧大肌以及颈阔肌。Choi等人探究了口周面部肌肉的分布以及DAO注射A型肉毒毒素治疗口角下垂有效且安全的策略。研究纳入了42名韩国及泰国成年人的尸体标本，分别对尸体标本的DAO进行了解剖学记录(包括口角轴、DAO内外缘以及DAO内侧缘最凹点之间的关系，图4)。

图4 降口角肌的精准解剖位置评估

(LH-口角轴水平线，LV-口角轴垂直线，P1-DAO下颌缘最内侧点，P2-DAO下颌缘最外侧点，P3-DAO内侧缘最凹点)

结果发现，DAO为扇形分布，其外侧分布小于45°，内侧分布小于30°，DAO内侧缘较难预测，因为其位于DAO与降下唇肌之间，A型肉毒毒素注射则应选取该区域间(图5)。

图5 降口角肌解剖位置及注射部位示意图。 DAO外侧缘与口角轴垂线45°，内侧缘30°，该区域内均为DAO;阴影部分为内侧缘向内7-8°，为DAO与降下唇肌的重叠区域。

Qian等人针对中国人先天性口角下垂的A型肉毒毒素治疗也进行了研究。研究共纳入36名患者，接受每侧降下唇肌运动区域1-3注射点位治疗。每点2-4U肉毒毒素，单侧治疗肉毒毒素总剂量不超过8U。研究通过口角下垂的角度改变进行评估(图6)。记过发现注射后1月口角下降角度显著改善(图7)。效果可以持续6-9个月，副作用罕见。

图6 左图的红色角即为口角下垂的角度，右图为注射点位示意图，注射点位为口角外8-10mm，口角下8-15mm

图7 患者接受A新肉毒毒素注射前(左图)及注射后(右图)

A新肉毒毒素治疗非雄激素性斑秃

斑秃(AlopeciaAreata，AA)是一种常见的皮肤病，常表现为头皮、眉毛或胡须等部位非瘢痕性脱发。

目前认为斑秃可能与自身免疫异常相关，然而其病理生理机制可能更加复杂。既往有研究报道P物质可能在头发生长的神经调控过程中起重要作用。随后，Rossi等人报道AA患者头皮活检中降钙素基因相关肽(CGRP)以及P物质(SP)的含量下降，这些物质的下降可能与基底微血管血流下降相关。

斑秃的评估

斑秃的评估主要依靠临床观察以及照片进行。治疗者分别于患者双侧，头顶，背后进行照相，根据不同部位头皮比例进行脱发比例的估计。不同头皮的比例如图一。疗效差或无疗效表示1-29%的头发再生，中等疗效30-59%的头发再生，疗效佳以及显著为60-100%的头发再生。

图一 不同角度头皮比例示意图

斑秃的肉毒毒素治疗

2006年，Cutrer等人第一次报道了肉毒毒素用于治疗头痛性脱发的病例，病例为一名34岁女性，表现为头痛性秃头30月，其患有头皮范围火烧样严重头痛，触摸痛，同时受累区域脱发，与AA相似。患者接受曲安奈德(4，6mg)头皮损伤处注射，联合40mg肌肉内注射，效果不佳。后接受包括丁螺环酮(55mg)，普萘洛尔(180mg)以及替扎尼定(16mg)等，效果均不佳，口服阿片类药物疼痛不完全缓解。

因此，治疗者采用A型肉毒毒素注射皱眉肌，降眉间肌，额肌，颞肌，头夹肌，枕肌以及斜方肌(共100U)。患者注射后10d开始好转，维持6周。三个月后，患者接受第二次治疗，此次患者疼痛完全缓解60d同时头发显著重新生长(图二)。

图二 左图为患者注射前，头发细，脱发严重;右图为头发肉毒毒素注射后4w，头发显著生长

2013年，Irimia等人证实了肉毒毒素治疗在头痛性秃头中的作用。其报道了一位33岁的女性患有右侧枕部一2-3cm直径的区域头痛，活动后加剧，平日疼痛的VAS评分为6分(10分满分)。患者应用非甾体类抗炎药，加巴喷丁等后均无效果。

随后患者出现疼痛部位脱发。血常规、脑脊液检查，头颅MRI及血管MRI均无异常。脱发部位的活检显示上皮萎缩，角化过度。局部血管正常，无免疫浸润。免疫组化显示上皮下神经丛神经纤维降低，与斑秃的诊断相符。

随后，患者接受A型肉毒毒素注射额肌，颞肌，斜方肌以及疼痛周围枕肌，共100U。三个月后，患者在头痛强度显著降低，同时脱发完全消失，患者随机接受第二次100U肉毒毒素治疗，患者头痛显著缓解，仅1-2天/月。

然而，也有研究表明肉毒毒素在治疗AA中存在局限。2010年，Cho等人采用A型肉毒毒素试验性治疗了7名AA患者。分别在基线，注射后2, 4, 6, 8及12个月随访。在0,2,4个月时进行肉毒毒素注射，患者接受10U/点的A型肉毒毒素皮内注射左侧画圈区域，右侧画圈区域注射生理盐水(下图AB)。结果表明，7位患者中，1名患者由于头发自发生长脱离研究。另外6位中，5位无效，1位加重(图)。

图三 左侧注射肉毒毒素，右侧注射生理盐水进行对比

图四 患者7在注射后AA加重

目前，A型肉毒毒素治疗非雄激素性AA的研究相对较少，多以病例报道为主。未来还需要更多随机双盲的大型研究进一步表明肉毒毒素对非雄激素性AA的疗效。