新型A型肉毒毒素DAX：更长的治疗持续时间

中重度眉间纹是A型肉毒毒素较早的治疗适应症之一，分别在2001年及2002年被加拿大及美国批准通过。

目前，临床中常用于治疗的A型肉毒毒素产品主要分为BOTOX，DYSPORT，XEOMIN及国产衡力四种。

在治疗中重度眉间纹方面，多项随机双盲研究表明Botox持续时间可达4个月，DYSPORT持续时间为3-4个月，而XEOMIN及衡力与前两者相当。

而目前，一种新型A型肉毒毒素产品DaxibotulinumtoxinA(DAXI)问世，临床研究报道其在中重度眉间纹的治疗中持续时间能达6个月，同时其不良反应发生较少。

为进一步探究其临床作用及其背后机制，现将其相关研究总结如下。

结构及动物实验

DAXI由Revance Therapeutics，Inc研制，主要由高度纯化的神经毒素构成。

其辅料还包含表面活性剂，缓冲剂以及糖。其中RTP004为包含35个氨基酸的肽链，在生理pH条件下带正电，可以与神经毒素部分形成强静电键，保证产品在配制使用前在常温状态稳定。

另外，稳定肽的加入可以限制BoNT-A在注射部位的弥散，可保证在局部注射部位有较高剂量,可能延长其作用时间。

在一项临床前动物实验中，研究者发现小鼠腓肠肌注射后(1U/kg)，DAXI与BOTOX对腓肠肌的麻痹效果相当。

进一步探究不同产品的弥散(通过检测胫骨前肌的麻痹实现)，研究发现5U/kg的DAXI与2U/kg的BOTOX是可以引起明显胫骨前肌麻痹的最低剂量，提示DAXI的弥散更低。

而以该剂量换算比(保证弥散相同)进行注射后发现，5U/kg的DAXI的作用时间明显延长(图一)。

图一 5U/kg的DAXI的作用时间明显较2U/kg的BOTOX作用时间延长

临床试验进展

目前对于中重度眉间纹的治疗中，DYSPORT及BOTOX的推荐剂量分别为50U及25U。

2015年，一项1/2期临床研究探究了DAXI在治疗中重度眉间纹中的安全性。

研究纳入了48名中重度眉间纹的患者，并随机分为4个队列(每组12人)，分别接受25U，50U，75U及100U的DAXI注射。

注射点位选择双侧皱眉肌各2点，降眉间肌1点，共5点。

研究采用客观眉间纹严重程度量表(GLSS)及主观眉间纹严重性评估量表(表一)进行评估，共随访36周。

结果发现，所有剂量的DAXI均能良好耐受。最常见的不良反应为头痛及注射部位轻微反应。

注射后4周，除25U组外(改善率83.3%)，其他剂量组(评分改善大于1分)改善率均为100%。100U组平均作用时间为7个月，其中第6个月时，80%患者仍能维持GLSS改善≥1分，60%患者皱纹评分为轻度或无(图二)。

表一 客观眉间纹严重程度量表(GLSS)及主观眉间纹严重性评估量表

图二 100U组客观GLSS评分改善持续时间KM曲线

随后，2017年，一项2期随机双盲多中心对照研究比较了DAXI与BOTOX及安慰剂在治疗中重度眉间纹中的疗效及安全性。

研究共纳入了268名最大皱眉时出现中重度眉间纹的患者，并将其随机分为5组，分别接受20U，40U，60U的DAXI，20U的BOTOX及安慰剂注射。

研究同样采用客观面部皱纹严重度量表(IGA-FWS)及主观面部皱纹严重性量表(PFWS，与上个研究相同)，另外研究还采用整体江南app官方下载苹果版 改善量表(GAIS)进行评价，每4周评估一次，共随访24周。

结果表明，在注射后第4周，所有剂量DAXI组患者，95%的BOTOX治疗患者及3%安慰剂患者表现量表评分至少提高1分。不同毒素组比较发现，40U及60U的DAXI组疗效明显优于20U的BOTOX组。

其中40U组不良反应少，同时反应率高，持续时间较BOTOX组更长(图三)。不同严重程度患者接受40U的DAXI注射后4周及24周眉间纹表现见图四。

图三 GAIS评分客观评估改善患者比例-时间图

图四 基线客观及主观评分为2及3分的患者接受40U的DAXI治疗后表现

基于2期临床研究发现40U的DAXI反应率高，持续作用时间长及不良反应少的优点，2022年一项研究综合了随后进行的2项3期临床研究的结果。

两项3期临床研究均为多中心随机双盲安慰剂对照研究，分别比较了40U DAXI比较安慰剂在治疗中重度眉间纹的疗效。患者按照2:1比例随机分至DAXI组及安慰剂组，共随访36周，通过主观及客观眉间纹严重性量表进行评估。

研究共纳入609名患者(DAXI组405名，安慰剂组204名)，其中92%患者完成研究。结果表明，DAXI能够显著改善眉间纹严重程度，并维持轻度及无眉间纹长达24周。24周后，DAXI组仍有部分患者受益，直到36周(图五)。

其中一位患者基线评分为2分的患者在不同随访时间点的具体表现如图六。另外，40U的DAXI注射不良反应少，主要为头痛及注射部位疼痛。

图五 左图为眉间纹严重度轻微或无的患者比例-时间曲线，右表为具体数值

图六 一名基线评分为2分的患者个随访时间点严重程度评估及表现

结语

现研究表明，40U DAXI注射常规双侧皱眉肌2点及降眉间肌1点可以有效改善中重度眉间纹，同时其疗效持续时间长达6个月以上，不良反应少。

相比20U BOTOX，40U DAXI的作用时间明显更长。

对此，可能有学者会认为40U的剂量本来就是BOTOX的两倍，所以持续时间相应延长也是可以解释的。

然而，由Revance公司的检测结果显示，40U的DAXI含有神经毒素质量为0.18g，与20U的BOTOX含有的神经毒素质量相同，故研究推测其延长的作用时间可能与其独特的制剂以及结构相关。

目前DAXI在治疗颈部肌张力障碍中的效果也有报道，其结果显示450U可耐受，同样可以延长治疗的持续时间至25.3周。但由于目前研究较少，DAXI与其他毒素产品的比较还有待进一步阐明。