科学前沿|肉毒毒素与癌症的一丝关联

今天我们要系统地了解肉毒毒素对癌症引起的局部疼痛、远处癌症引起的疼痛肌肉痉挛以及癌症手术和放射部位疼痛的最新信息。

文献资料表明，局部注射肉毒毒素可以改善癌性肿块引起的肌肉痉挛，减轻手术和放疗后的神经病理性疼痛。它还有助于修复面部手术和放疗引起的腮腺损伤(瘘管、唾液囊肿)，并改善腮腺切除术后的多汗症。文献还表明，在癌细胞株的培养中加入肉毒毒素可以减缓某些癌细胞的生长和有丝分裂活动，并促进细胞凋亡。

肉毒毒素治疗放疗后和/或手术后癌痛

六项前瞻性临床试验、四项回顾性研究对照研究，以及六项个案报告(如下表)。

表：已发表的关于肉毒毒素对放射和/或手术引起的局部疼痛影响的研究

大多数患者在纤维化和瘢痕疙瘩形成(神经病理性疼痛)区域都有灼热和灼热的疼痛。一些人还经历了更多的局部肌肉痉挛，接近疤痕组织，影响颈部和肩部肌肉。受影响的肌肉是胸锁乳突、头脾、斜方肌和肩胛提肌。注射要么是皮下注射，要么是在瘢痕疙瘩和手术后疤痕附近皮下和肌肉注射(见下图)。

这里分享两个案例。来自Jabbari B.肉毒毒素治疗疼痛障碍。

图A是一位47岁男性患者， 6年前曾接受过舌癌和颈部腺病的右颈清扫和放疗。手术和放疗一年后，右侧颈部出现剧烈疼痛(VAS9-10，包括尖锐和深度)，主要表现在下颌骨下方和下颌角前。在图A点位处指定的区域注射肉毒毒素(30、30和20U)，注射后一周内显著减轻疼痛(VAS 1)。在7年的随访中，他每隔4-6个月接受一次注射，至今仍然保持着满意的效果。

图B是48岁男性患者，梨状窦鳞状细胞癌，行声门上喉切除术。在颈清扫和放疗两年后，他在颈部左侧出现了严重的疼痛(VAS 9)。疼痛是深刻的，也是尖锐的和肤浅的。每个浅表痛区(颌骨周围)注射肉毒毒素 20个单位，向邻近部位的肌肉注射30个单位，使疼痛降至VAS0-1水平。总剂量为200单位。在3年的随访中，患者通过反复注射来缓解疼痛。

图A：外周神经元受到伤害感受性刺激引起炎性递质的释放，导致外周神经敏化，进而引起中枢敏化。

图B：肉毒毒素可抑制外周神经元炎性递质的释放，直接抑制外周敏化，间接抑制中枢敏化。此外，肉毒毒素经逆向轴突运输至中枢神经系统，抑制炎性递质的释放，同时增强中枢神经系统中内生阿片类受体和 GABA-A 受体的活性，直接抑制中枢敏化。(该图来源于参考文献2，请见文末 )

肉毒毒素治疗腮腺放疗后或术后损伤

六项前瞻性临床试验、十项回顾性研究及十二份个案报告(见下表)。所有的前瞻性研究都是开放的。采用肉毒毒素治疗腮腺切除术后并发症，如味觉性多汗症(GH)、腮腺切除术后漏、瘘、唾液囊肿形成等。

表：肉毒毒素治疗腮腺切除术后多汗、瘘管、唾液囊肿形成，以及腮腺切除术后唾液漏

上述研究中，有6例患者切除后瘘管的愈合，4例唾液囊肿愈合。1例味觉多汗改善，另1例腮腺切除术后大小便改善，均没有严重的副作用报告。一项研究报告了一位在注射部位出现小血肿的抗凝血。另一项研究报告，口干是唯一的副作用。有一项研究提到两例患者上唇力量轻度短暂性变弱。另一项研究描述了一例患者口轮匝肌的短暂无力。

上述临床研究表明，肉毒毒素在手术或放射治疗后的镇痛作用和肉毒毒素对手术或放射损伤腮腺的愈合作用，强烈地提示了肉毒毒素对肿瘤手术和放疗副作用的疗效。

肉毒毒素注射液对恶性肿瘤及肿瘤细胞株的影响

相关研究共有14项。在三项研究中，研究人员将肉毒毒素注射到恶性肿瘤中，显示了细胞凋亡和肿瘤大小的缩小(见下表)。

表：体内外注射肉毒毒素对恶性肿瘤和癌细胞株的影响

在另6项研究中，在癌细胞中加入肉毒毒素可减少细胞生长，诱导细胞凋亡，并抑制前列腺癌、胰腺癌等癌细胞株的有丝分裂。

在一项研究中，通过肉毒毒素转染胰岛素分泌细胞可减少胰岛素分泌，提示有治疗胰岛素瘤的潜力。

在另一项研究中，在Her 2阳性乳腺癌细胞系中加入肉毒毒素可提高赫赛汀的疗效。

在一项研究中，作者报告了暴露于肉毒毒素后对前列腺肿瘤生长及LNCaP和PC3癌细胞的影响。

在一项研究中，肝肉瘤和纤维肉瘤注射肉毒毒素后肿瘤氧合的增加表明，肉毒毒素注射有可能使这些肿瘤更容易接受化疗。

在另一项研究中，在人前列腺癌的一侧注射肉毒毒素增加了注射侧的凋亡(与注入另一侧的生理盐水相比)。

总结

对肉毒毒素用于术后和放疗后疼痛的研究表明，局部注射肉毒毒素可改善神经病变疼痛和靠近手术和放射部位的局部肌肉痉挛。

然而，肉毒毒素治疗这种癌症相关疼痛的有效性的证据，还有待盲目和安慰剂对照研究的结果。同样的结论也适用于肉毒毒素在味觉多汗症和腮腺切除术后瘘管和唾液囊肿的治疗中的应用。

肉毒毒素对不同癌细胞株的正效应及其对某些癌性肿瘤的直接作用是令人鼓舞的。有必要进行更多的研究来验证这些结果，如果得到证实，就可以设计一种方法，通过这种方法可以安全地使用肉毒毒素注射来治疗某些人类癌症。